女性染色体为阿尔茨海默氏症提供弹性

研究揭示了第二个X染色体赋予保护

通过 Laura Kurtzman

阿尔茨海默氏症的妇女比患有这种疾病的男性更长,而UC旧金山的科学家现在有证据来自人类和小鼠的研究,这是因为它们具有遗传保护免受疾病的蹂躏。

由于具有第二X染色体,女性从这种女性性染色体上的基因获得两种“剂量”的保护蛋白。有些人,男性和女性,具有这种基因的特别有效的变体,称为KDM6A,这使得它们更具保护。但是,由于性染色体的方式工作 - 女性有两个X,但男性只有一个 - 女性有两种拷贝这个基因搅拌保护蛋白。  

新的研究提供了第一个看性别染色体如何影响Alzheimer的脆弱性。它有助于解释为什么女性在疾病早期阶段的患者中女性生存越长并且症状较小,即使它们在其脑中具有可比的Alzheimer蛋白质。

“这一发现挑战了一个长期以来的教条,女性更容易受到阿尔茨海默的群体,” Dena Dubal.,博士,博士,UCSF和学习高级作者的神经内科副教授,8月出版。 26,2020,在 科学翻译医学。 Dubal是David Coulter赋予了衰老和神经变性疾病的椅子,以及成员 UCSF威尔神经科学研究所。 “女性比男人更多,因为他们在越大的年龄险恶时,他们的风险最高。但它们也在疾病中生存更长时间。“

 

在一个活性基因上归零

虽然大部分女性的第二X染色体由非编码RNA的外层是“沉默”的,但是少量基因在小鼠和人类中逃离了这一过程,使女性两次由这些基因编码的蛋白质剂量的两倍。研究人员在这些活性基因中的一个,KDM6A中归零,该KDM6A已经已知参与学习和认知。当这种基因发生故障时,它会导致kabuki综合征,其特征在于发育延迟和轻微智力残疾。 

通过基因表达研究的公共数据库梳理,科学家发现了一个特别活跃的KDM6A,占妇女的约13%和世界各地7%的人。因为女性有两个X染色体,所以他们有更大的机会携带这种变体的至少一种副本,有些女性携带两份。

当科学家看着几个老年人的几个长期研究时,其中许多人已经具有轻微的认知障碍,他们可以看到一个复制的女性 - 甚至更好,两个副本 - 变种似乎更慢地进入阿尔茨海默氏症。如果在X染色体上携带变体的男性,则尚不清楚,因为研究中可能太少,以查看任何效果。 

众所周知,遗传驱动疾病如何影响男性和女性的方式众所周知 詹妮弗·亚科山,博士,神经内科副教授 UCSF记忆和老化中心 和威尔研究所的成员分析了新研究中的KDM6A变体。 “因为X和Y染色体难以彼此比较,所以大型基因组关联研究都是在非性染色体上进行的,”Yokoyama说。 “也许我们的研究将突出这一事实,即毕竟可能对X染色体有些有趣。”

基因表达研究表明,女性通常在其脑中具有比男性更多的KDM6A蛋白。他们还表明,随着阿尔茨海默氏症的人在疾病早期受损的脑区中有更多的蛋白质。研究人员理论上,这些区域中的神经元可能产生更多的蛋白质以防止疾病,尽管他们分析的数据只能识别关联,而不是证明原因。

显示第二x染色体的益处

为了更接近这种因果问题,科学家们在小鼠进行了实验。首先,他们看着雌性小鼠的大脑内部,并证实了KDM6A的两份副本都在主动转录RNA制备蛋白质。雌性小鼠在称为海马的脑区中具有显着高的这种蛋白质,这对学习和记忆至关重要,并且在阿尔茨海默氏症早期受损。

然后它们通过在其大脑中产生有毒淀粉样蛋白β模拟人类阿尔茨海默蛋白的小鼠,因此它们的雄性后代产生淀粉样蛋白并携带像女性这样的X染色体。 

用第二个X染色体,雄性小鼠在认知测试中做得更好,并且尽管他们的大脑中有毒蛋白质,它们也更长时间。为了确保它是提供保护的第二个X,而不是缺乏y染色体,科学家从女性阿尔茨海默氏老鼠中删除了第二个X.就像男性一样,这些雌性小鼠更加认知,更快地死亡。

在进一步的测试中,当科学家从男性和雌性小鼠大脑中暴露神经元以增加淀粉样蛋白β的剂量,雄性神经元较快地死亡。但是当科学家使用基因编辑技术时,消除了这种差异,以减少女性大脑中的神经元中的KDM6A蛋白水平,并在雄性小鼠脑中增加它的神经元。

通过在雄性阿尔茨海默氏症的小鼠中增加了名为牙齿的海马区域的KDM6A,通过增加了KDM6A的研究结果。一个月后,雄性小鼠在那种脑区域中的基因蛋白质是雌性小鼠。这些雄性在没有添加的KDM6A的情况下比雄性小鼠的空间记忆测试显着更好。

“我们的研究揭示了性染色体的新作用,”丹布尔说。 “X染色体上的这种保护机制通过促进男性和女性的KDM6A或其他X因子来打开我们可以通过提高KDM6A或其他X因子来增加对阿尔茨海默和其他神经变性障碍的可能性。”  

作者: 艾米莉j。戴维斯,Lauren Broestl,Samira Abdulai-Saiku,Kurtresha Worden,Luke W. Bonham,ElenaMiñones-Moyano,Arturo J。 Moreno,丹王,凯文昌,吉娜威廉姆斯,Bayardo I。 Garay,Iryna Lobach,Bruce L.米勒,豪尔赫j。帕拉巴·帕拉帕,珍妮弗横山和丹娜湾。大学,UCSF; Cliff Anderson-Bergman,Nino Devidze,Daniel Kim,Gui-Qiu Yu和Gladstone Institute的Lennart Mucke;查尔斯白和大卫。贝尼特,罗什大学医学中心;菲尔湖哥伦比亚大学医学中心的De Jager;朱莉a。哈里斯,艾伦大脑科学研究所;和亚瑟p。 UCLA的阿诺德。  

资金: NSF授予1650113(E.J.D.),NIH补助NS092918和AG034531(D.B.D.),AG049152(J.S.Y.)和CTSI UL1 TR000004(即)提供对小鼠研究和人体分析的主要支持。拉里湖Hillblom Foundation(L.W.B.和J.s.y.),Coulter-Toors基金会,(D.B.D),Bakar家族基金会(D.B.D),美国老龄化研究联合会(E.J.D,D.B.D),以及Glenn医学研究基金会(D.B.D)。 NIH授予Ag023501(B.L.M.),NS043196(A.P.A.),AG011385和NS065780(L.M.),P30AG10161,R01AG15819和R01AG17917(D.A.B.),U01AG46152和U01AG61356(P.L.D和D.A.B.),以及R01AG36836(P.L.D)提供额外的支持。  

披露: 轻拍。已咨询ABBVIE,INC。,数据监测委员会,ABBV-8E12学习和服务于科学咨询委员会的富力思维公司。 l.m.已咨询了Abingworth,Eisai,Sangamo Therapeutics,并在科学咨询委员会为Alkahest,Arvinas行动,生物原和杜比家庭企业提供了服务; D.B.D.已咨询团结生物技术。  

加州大学,旧金山(UCSF)专注于卫生科学,并致力于通过先进的生物医学研究,生命科学和健康专业的研究生级教育,卓越的患者护理促进全世界健康。 UCSF健康作为UCSF的主要学术医疗中心,包括UCSF的主要学术中心 排名排名第一的专业医院 和其他临床计划,并在海湾地区进行了隶属关系。