国际科学家团队标识跨冠状病毒的常见漏洞

妮娃krogan talks with the QBI COVID-19 team

妮娃krogan(中心),博士和他的世界各地的科学家协作都快速跟进努力寻找蛋白质在得到由covid-19被抢劫细胞。 照片由苏珊·梅里尔

研究发表倍频程15 科学,近200名研究人员从在六个国家14个知名机构的国际研究小组研究了三个致命的冠状病毒SARS-COV-2,SARS-COV-1和聚体的冠状病毒,以确定共同劫持细胞的途径,并检测了广阔的冠状病毒有希望的目标抑制。

此外,利用冠状这种多学科的,系统的研究,获得了分子的见解,该小组分析了约74万患者病历SARS-COV-2,评估临床结果在这些患者中揭露批准的治疗具有快速部署的潜力。这些结果证明信息如何分子可被翻译成用于治疗covid-19,最终可以在将来被应用到其他疾病的方法真实世界的影响。 

“这个影响深远的国际研究阐明首次共性,更重要的,漏洞,跨冠状病毒,其中包括我们与SARS-COV-2大流行目前的挑战,”说 妮娃krogan博士,主任 定量生物科学研究所 (QBI)维持在药店,高级研究员的加州大学旧金山分校的学校 格拉德斯通研究所,该研究的首席研究员。 “独特和快速的方式,我们能够弥合与临床结果的生物学和功能的见解,提供有区别的方式进行研究的典范成任何疾病,迅速确定有前途的治疗方法,并在科学和医学领域的进步的知识。这个机构的工作,只有通过在一流机构世界各地的高级科学思想领袖和下一代研究团队之间的协作成为可能。”

合作包括来自加州大学旧金山分校的学术和私营部门的科学家,(qcrg),格拉德斯通研究所,在英国剑桥,乔治亚州立大学,医学伊坎学校EMBL的欧洲生物信息研究所(EMBL-EBI)在安装在纽约西奈QBI的冠状病毒研究小组,法国巴斯德研究所在巴黎,在弗莱堡的德国大学卓越cibss的集群,在英国谢菲尔德大学和其他机构,以及来自ae​​tion,这使得软件对于真实世界的数据的分析,以及基因工程公司synthego。 

蛋白质功能的交叉冠状病毒的研究

建设发表在这两个以前的工作 性质细胞中,研究人员研究了SARS-CoV的-2,SARS-CoV的-1和聚体-CoV的全面,使用生物化学,蛋白质,遗传,结构,生物信息学,病毒学和成像方法鉴定保守靶蛋白和整个冠状细胞过程。撬动 SARS-CoV的-2地图或“相互作用组”,在介绍如何SARS-COV-2蛋白与它们的靶人类宿主细胞蛋白相互作用,球队内置蛋白质 - 蛋白质相互作用图谱用于SARS-COV-1和聚体的冠状病毒,强调共享的几个关键的细胞过程在所有三个冠状病毒。这些常见的途径和蛋白质指标代表了这一点,未来的流感大流行的治疗干预高优先级目标。

“因为SARS-COV-2识别早期努力工作,我们每个组织询问生物学和这些病毒的功能性活动的个人的长处走到了一起,寻求利用的弱点,说:”维罗尼卡rezelj博士的研究所巴斯德。 “在我们最新的研究中,我们通过拉低到另外两个冠状病毒对面,让潜在的治疗干预阐明机制增强我们的知识基础。”

两种病毒与人类蛋白质之间的相互作用的独特

研究小组发现,被称为tom70与蛋白质称为orf9b相互作用的人类蛋白质,这是在SARS-COV-1和SARS冠状病毒-2病毒都发现。 tom70通常涉及被称为小牛一种信号蛋白,其是用于先天抗病毒免疫反应所必需的活化。该研究小组发现,当orf9b结合到tom70,它抑制tom70的相互作用的蛋白质叫做HSP90,它在干扰素途径中的关键作用,当细胞被病毒感染诱导保护性细胞自我毁灭。  

在qcrg超过60名科学家通过QBI研究员领导之间的协作克利姆维巴博士和QBI是奥伦·罗森伯格博士,势必tom70的活性位点orf9b的结构是由冷冻电子显微镜(cryoem)在接近确定 - 原子分辨率,以及极不寻常的蛋白质 - 蛋白质相互作用。功能意义和这些orf9b-tom70相互作用的监管需要进一步调查,但由于这些相互作用是在两种SARS-COV-1和SARS冠状病毒-2病毒,看到这些过程有更深的理解可能有值作为泛冠状病毒的治疗靶点。 

对于临床批准的治疗的潜在靶点

使用三个冠状病毒相互作用组为指导,团队执行的每个病毒的假定主机靶蛋白的CRISPR和RNA干扰(RNAi)击倒,并研究这些蛋白质的损失如何改变SARS-COV-2感染人体细胞的能力。

他们确定所研究的蛋白质73是此病毒的复制重要的,使用此列表的药物靶点的优先顺序评价。中间有用于炎症信号传导分子IL-17,这已在许多其它研究,作为covid-19疾病的严重程度的重要标志物被鉴定的受体;前列腺素E合成酶2(pges2),其在功能上与在所有三个病毒nsp7的蛋白相互作用;和σ受体1,其与在两个SARS-CoV的-1和SARS-CoV的-2 nsp6相互作用。 

有了这些知识,该小组从谁曾检测呈阳性的SARS-COV-2或者被认为是积极的约74万人进行的医疗计费数据的回顾性分析。 

在门诊设置,谁是新规定的吲哚美辛SARS-COV-2阳性患者,非甾体抗炎药(NSAID),其目标PGES-2,不太可能需要比住院治疗或住院服务COV -2-塞来昔布的正新用户,不针对PGES-2的NSAID。

在住院部设置,再次撬动就医结算数据,该组相比,两类抗精神病药物对covid-19结局的影响。在细胞培养实验中,研究小组发现,一类,称为“典型的”抗精神病药物,绑定西格玛1只受体,并且还具有抗病毒活性,这非典型抗精神病药物,其用于相同的指示,均未发现具有抗病毒活性。一半的谁是新规定的典型抗精神病药物SARS-COV-2阳性的患者进展为需要机械通气的点,相较于非典型抗精神病药物的新用户。典型抗精神病药物可有显著的不利影响,但其他σ受体1靶向药物的存在,更多的是在发展的。  

“关键是要注意,服用这些化合物的患者的数量代表了小的,非介入性的研究,说:” krogan。 “他们仍然强大的分子如何洞察能够迅速产生前瞻性临床试验或未来的药物研发临床假设和帮助优化候选人的例子。相对效益以及这些疗法的风险,认真分析应该考虑的前瞻性研究或干预之前进行“。

佩德罗beltrao,博士,EMBL的欧洲生物信息研究所领导小组组长说,“这些分析演示如何生物和分子信息转化为covid-19等病毒性疾病的治疗现实世界的影响。经过一个多世纪的相对无害的冠状病毒,在过去的20年里,我们有三个冠状病毒已致命。通过跨品种看,我们预测泛冠状病毒疗法可有效治疗目前的流感大流行,我们相信的能力也将为未来的冠状病毒以及治疗的承诺“。